Han ble født på Knudstrup (Knutstorp) slott utenfor Landscrone i det danske Skåne, sammen med en dødfødt tvillingbror, av riksråd Otte Thygesen Brahe og dennes kone Beate Clausdatter Bille.

 Den barnløse onkelen Jørgen Brahe kidnappet Tyge allerede som liten, og lot ham vokse opp som enebarn på Tostrup slott. Familien ønsket, som skikken var for adelige barn, at han skulle bli opplært i det militære, men onkel Jørgen ville det annerledes, og lot ham dvele ved bøkenes lærdom. Fra 12 års alder ble han sendt til forskjellige læreanstalter, og falt blant annet for astronomi, astrologi og alkymi. En annen onkel, Steen Clausen Bille innredet senere et laboratorium til ham på det tidligere Herrevad kloster, hvortil han flyttet med sin borgerlige kone Kirsten Jørgensdatter. Allerede fra tidlig alder var han dermed en rebell i forhold til både virke og valg av ektefelle.

 Frem til 1570 oppholdt Brahe seg stort sett i utlandet, særlig i Tyskland. I 1574 holdt han etter anmodning av kongen forelesninger ved universitetet i København om astronomi; fra 1576 fikk han fast understøttelse og store pengegaver. På øya Hven (Ven) bygde Brahe slottet Uranienborg og observatoriet Stjerneborg, og arbeidet der ofte med sin søster Sophie Brahe som assistent.

 Ved kong Frederiks død i 1588 mistet Brahe sin virksomme velynder, og etterhvert som hans venner i riksrådet døde, viste det seg at de som trådte i deres sted, ikke betraktet ham med velvillige øyne. Det kom også klager på hans væremåte overfor bøndene på Hven. Han flyttet først fra observatoriene i Øresund til København, men i 1597 forlot han Danmark for godt. Han oppholdt seg først i Rostock (hvor han hadde mistet en del av nesen i en duell 25 år tidligere) og senere hos grev Rantzau i Wandsbek nær Hamburg.

 I 1599 ble Brahe keiserlig astronom for den romerske keiser Rudolf II av Böhmen. For keiseren var vitenskapelige oppdagelser en måte å imponere på. Brahe arbeidet ved hans hoff i Praha til sin død og ble begravet i Týnkirken